अध्ययन इस बारे में अधिक जानकारी देता है कि कैसे इम्यूनोथेरेपी हमेशा पूर्वानुमान के अनुसार नहीं करती है काम

कैम्ब्रिज (एएनआई): यह ब्लॉक टूट गया है या गायब है। हो सकता है कि आपके पास सामग्री न हो या मूल मॉड्यूल को सक्षम करने की आवश्यकता हो। चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक, जो कैंसर की दवाएं हैं, कुछ कैंसर रोगियों के लिए प्रभावी साबित हुई हैं। ये दवाएं शरीर की टी सेल प्रतिक्रिया को उत्तेजित करके काम करती हैं, जिससे प्रतिरक्षा कोशिकाएं ट्यूमर को नष्ट कर देती हैं।

कुछ अध्ययनों में पाया गया है कि ये दवाएं उन रोगियों में बेहतर काम करती हैं जिनके ट्यूमर में उच्च संख्या में उत्परिवर्तित प्रोटीन होते हैं, जो वैज्ञानिकों का मानना ​​है कि यह इस तथ्य के कारण है कि ये प्रोटीन टी कोशिकाओं पर हमला करने के लिए बड़ी संख्या में लक्ष्य प्रदान करते हैं। हालाँकि, चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक कम से कम 50% रोगियों के लिए काम नहीं करते हैं जिनके ट्यूमर में उत्परिवर्तन का बोझ अधिक होता है।

एमआईटी के एक नए अध्ययन से ऐसा क्यों है इसकी संभावित व्याख्या का पता चलता है। चूहों के एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पाया कि ट्यूमर के भीतर उत्परिवर्तन की विविधता को मापने से उत्परिवर्तन की कुल संख्या को मापने की तुलना में उपचार सफल होगा या नहीं, इसकी अधिक सटीक भविष्यवाणी उत्पन्न होती है।

यदि नैदानिक ​​परीक्षणों में मान्य किया जाता है, तो यह जानकारी डॉक्टरों को बेहतर ढंग से यह निर्धारित करने में मदद कर सकती है कि चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों से किन रोगियों को लाभ होगा।

“सही सेटिंग्स में बहुत शक्तिशाली होते हुए भी, प्रतिरक्षा जांच चौकी उपचार सभी कैंसर रोगियों के लिए प्रभावी नहीं हैं। जीव विज्ञान के डेविड एच. कोच प्रोफेसर और एमआईटी के कोच इंस्टीट्यूट फॉर कैंसर रिसर्च के सदस्य टायलर जैक कहते हैं, ''यह काम इन उपचारों की प्रभावशीलता को निर्धारित करने में कैंसर में आनुवंशिक विविधता की भूमिका को स्पष्ट करता है।''

जैक; पीटर वेस्टकॉट, जैक्स लैब में पूर्व एमआईटी पोस्टडॉक जो अब कोल्ड स्प्रिंग हार्बर प्रयोगशाला में सहायक प्रोफेसर हैं; और ईएमबीएल के यूरोपीय जैव सूचना विज्ञान संस्थान (ईएमबीएल-ईबीआई) के शोध समूह के नेता इसिड्रो कोर्टेस-सिरियानो, पेपर के वरिष्ठ लेखक हैं, जो आज नेचर जेनेटिक्स में दिखाई देता है।

सभी प्रकार के कैंसर में, ट्यूमर के एक छोटे प्रतिशत में उच्च ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ (टीएमबी) कहा जाता है, जिसका अर्थ है कि प्रत्येक कोशिका में बहुत बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। इन ट्यूमर के एक उपसमूह में डीएनए मरम्मत से संबंधित दोष होते हैं, आमतौर पर मरम्मत प्रणाली में दोष होते हैं जिन्हें डीएनए बेमेल मरम्मत के रूप में जाना जाता है।

क्योंकि इन ट्यूमर में बहुत सारे उत्परिवर्तित प्रोटीन होते हैं, इसलिए उन्हें इम्यूनोथेरेपी उपचार के लिए अच्छा उम्मीदवार माना जाता है, क्योंकि वे टी कोशिकाओं पर हमला करने के लिए संभावित लक्ष्यों की एक बड़ी संख्या प्रदान करते हैं। पिछले कुछ वर्षों में, एफडीए ने पेम्ब्रोलिज़ुमाब नामक एक चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक को मंजूरी दे दी है, जो उच्च टीएमबी वाले कई प्रकार के ट्यूमर का इलाज करने के लिए पीडी -1 नामक प्रोटीन को अवरुद्ध करके टी कोशिकाओं को सक्रिय करता है।

हालाँकि, इस दवा को प्राप्त करने वाले रोगियों के बाद के अध्ययनों से पता चला कि उनमें से आधे से अधिक ने अच्छी प्रतिक्रिया नहीं दी या केवल अल्पकालिक प्रतिक्रियाएँ दिखाईं, भले ही उनके ट्यूमर में उत्परिवर्तन का बोझ अधिक था। एमआईटी टीम ने यह पता लगाने के लिए काम किया कि क्यों कुछ मरीज़ दूसरों की तुलना में बेहतर प्रतिक्रिया देते हैं, ऐसे माउस मॉडल डिज़ाइन करके जो उच्च टीएमबी वाले ट्यूमर की प्रगति की बारीकी से नकल करते हैं।

ये माउस मॉडल उन जीनों में उत्परिवर्तन करते हैं जो बृहदान्त्र और फेफड़ों में कैंसर के विकास को प्रेरित करते हैं, साथ ही एक उत्परिवर्तन भी होता है जो इन ट्यूमर में डीएनए बेमेल मरम्मत प्रणाली को बंद कर देता है क्योंकि वे विकसित होने लगते हैं। इसके कारण ट्यूमर कई अतिरिक्त उत्परिवर्तन उत्पन्न करता है। जब शोधकर्ताओं ने इन चूहों का चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों के साथ इलाज किया, तो उन्हें यह जानकर आश्चर्य हुआ कि उनमें से किसी ने भी उपचार के लिए अच्छी प्रतिक्रिया नहीं दी।

“हमने सत्यापित किया कि हम डीएनए मरम्मत मार्ग को बहुत कुशलता से निष्क्रिय कर रहे थे, जिसके परिणामस्वरूप बहुत सारे उत्परिवर्तन हुए। ट्यूमर बिल्कुल वैसे ही दिखते थे जैसे वे मानव कैंसर में दिखते हैं, लेकिन वे टी कोशिकाओं द्वारा अधिक घुसपैठ नहीं कर रहे थे, और वे इम्यूनोथेरेपी का जवाब नहीं दे रहे थे, ”वेस्टकॉट कहते हैं।

शोधकर्ताओं ने पाया कि प्रतिक्रिया की यह कमी इंट्राटुमोरल हेटेरोजेनिटी नामक घटना का परिणाम प्रतीत होती है। इसका मतलब यह है कि, जबकि ट्यूमर में कई उत्परिवर्तन होते हैं, ट्यूमर की प्रत्येक कोशिका में अन्य कोशिकाओं की तुलना में अलग-अलग उत्परिवर्तन होते हैं। परिणामस्वरूप, प्रत्येक व्यक्तिगत कैंसर उत्परिवर्तन "सबक्लोनल" होता है, जिसका अर्थ है कि यह कोशिकाओं की अल्प संख्या में व्यक्त होता है। ("क्लोनल" उत्परिवर्तन वह है जो सभी कोशिकाओं में व्यक्त होता है।)

आगे के प्रयोगों में, शोधकर्ताओं ने पता लगाया कि क्या हुआ जब उन्होंने चूहों में फेफड़ों के ट्यूमर की विविधता को बदल दिया। उन्होंने पाया कि क्लोनल म्यूटेशन वाले ट्यूमर में, चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक बहुत प्रभावी थे। हालाँकि, जैसे-जैसे उन्होंने विभिन्न उत्परिवर्तन के साथ ट्यूमर कोशिकाओं को मिलाकर विविधता बढ़ाई, उन्होंने पाया कि उपचार कम प्रभावी हो गया।

वेस्टकॉट कहते हैं, "इससे हमें पता चलता है कि इंट्राटूमोरल विविधता वास्तव में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को भ्रमित कर रही है, और आपको वास्तव में केवल तभी मजबूत प्रतिरक्षा जांच चौकी नाकाबंदी प्रतिक्रियाएं मिलती हैं जब आपको क्लोनल ट्यूमर होता है।"

ऐसा प्रतीत होता है कि यह कमजोर टी कोशिका प्रतिक्रिया इसलिए होती है क्योंकि टी कोशिकाएं सक्रिय होने के लिए किसी विशेष कैंसर प्रोटीन या एंटीजन को पर्याप्त रूप से नहीं देख पाती हैं, शोधकर्ताओं का कहना है। जब शोधकर्ताओं ने चूहों में ट्यूमर प्रत्यारोपित किया जिसमें प्रोटीन के सबक्लोनल स्तर थे जो आम तौर पर एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करते हैं, तो टी कोशिकाएं ट्यूमर पर हमला करने के लिए पर्याप्त शक्तिशाली बनने में विफल रहीं।

वेस्टकॉट का कहना है, "आपके पास ये शक्तिशाली इम्युनोजेनिक ट्यूमर कोशिकाएं हो सकती हैं जो अन्यथा गहन टी सेल प्रतिक्रिया का कारण बन सकती हैं, लेकिन इस कम क्लोनल अंश पर, वे पूरी तरह से गुप्त हो जाते हैं, और प्रतिरक्षा प्रणाली उन्हें पहचानने में विफल हो जाती है।" "वहां पर्याप्त मात्रा में एंटीजन नहीं है जिसे टी कोशिकाएं पहचानती हैं, इसलिए वे अपर्याप्त रूप से तैयार होते हैं और ट्यूमर कोशिकाओं को मारने की क्षमता हासिल नहीं कर पाते हैं।"

यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष मानव रोगियों तक फैल सकते हैं, शोधकर्ताओं ने उन लोगों के दो छोटे नैदानिक ​​परीक्षणों के डेटा का विश्लेषण किया, जिनका कोलोरेक्टल या पेट के कैंसर के लिए चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों के साथ इलाज किया गया था। रोगियों के ट्यूमर के अनुक्रमों का विश्लेषण करने के बाद, उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर अधिक सजातीय थे, उन्होंने उपचार के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया व्यक्त की।

कोर्टेस-सिरियानो कहते हैं, "कैंसर के बारे में हमारी समझ में हर समय सुधार हो रहा है, और यह बेहतर रोगी परिणामों में बदल जाता है।" “उन्नत अनुसंधान और नैदानिक ​​अध्ययनों की बदौलत पिछले 20 वर्षों में कैंसर निदान के बाद जीवित रहने की दर में काफी सुधार हुआ है। हम जानते हैं कि प्रत्येक रोगी का कैंसर अलग होता है और इसके लिए एक अनुरूप दृष्टिकोण की आवश्यकता होगी। वैयक्तिकृत चिकित्सा को नए शोध को ध्यान में रखना चाहिए जो हमें यह समझने में मदद कर रहा है कि कैंसर का उपचार कुछ रोगियों के लिए क्यों काम करता है लेकिन सभी के लिए नहीं।

शोधकर्ताओं का कहना है कि निष्कर्षों से यह भी पता चलता है कि टी कोशिकाओं को लक्षित करने वाले अधिक उत्परिवर्तन उत्पन्न करने की उम्मीद में, डीएनए बेमेल मरम्मत मार्ग को अवरुद्ध करने वाली दवाओं के साथ मरीजों का इलाज करना मदद नहीं कर सकता है और हानिकारक हो सकता है। ऐसी ही एक दवा अब क्लिनिकल परीक्षण में है।

“यदि आप मौजूदा कैंसर को बदलने की कोशिश करते हैं, जहां आपके प्राथमिक स्थल पर पहले से ही कई कैंसर कोशिकाएं हैं और अन्य जो पूरे शरीर में फैल गई हैं, तो आप कैंसर जीनोम का एक सुपर विषम संग्रह बनाने जा रहे हैं। और हमने जो दिखाया वह यह है कि इस उच्च इंट्राटूमोरल विविधता के साथ, टी सेल प्रतिक्रिया भ्रमित है और प्रतिरक्षा जांच बिंदु चिकित्सा के लिए बिल्कुल कोई प्रतिक्रिया नहीं है, ”वेस्टकॉट ने कहा। (एएनआई)