शोधकर्ताओं ने टी सेल थकावट के स्रोत की खोज की

बोस्टन (एएनआई): सीएआर टी-सेल उपचार, जो विशेष रूप से कैंसर कोशिकाओं को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं, ने मानव कैंसर, विशेष रूप से हेमेटोलॉजिक विकृतियों के उपचार में एक नए युग की शुरुआत की है। लेकिन बहुत बार, वे प्रतिरक्षा प्रणाली की अपनी कोशिकाओं से प्राप्त एक चिंताजनक विशेषता प्रदर्शित करते हैं: कैंसर से लड़ने वाले उत्साह में तेज गिरावट जिसे "थकावट" के रूप में जाना जाता है। थकावट वायरल संक्रमण के संदर्भ में एक सामान्य घटना है, जैसे कि मानव इम्यूनोडिफीसिअन्सी वायरस (एचआईवी), हेपेटाइटिस बी और सी वायरस (एचबीवी, एचसीवी), और सीओवीआईडी ​​-19 (एसएआरएस-सीओवी -2) के कारण होता है।

सूचीहीनता की शुरुआत ने कुछ रोगियों में सीएआर टी-सेल थेरेपी की प्रभावकारिता को कम कर दिया है, प्रमुख शोधकर्ता इसके कारण की तलाश कर रहे हैं। हाल के एक अध्ययन में, दाना-फार्बर कैंसर संस्थान और एनवाईयू ग्रॉसमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन के शोधकर्ता एमएसडब्ल्यूआई/एसएनएफ (या बीएएफ) परिसरों की महत्वपूर्ण भूमिका को प्रदर्शित करते हैं, जो हमारी कोशिकाओं के केंद्रक में पाए जाने वाले प्रोटीन का एक विशेष समूह है, जो दोनों को सक्रिय करने में भूमिका निभाते हैं। टी कोशिकाएं कैंसर से लड़ने और थकावट उत्पन्न करने के लिए।

जर्नल मॉलिक्यूलर सेल में आज ऑनलाइन रिपोर्ट की गई खोज से पता चलता है कि इनमें से कुछ परिसरों को लक्षित करना, या तो CRISPR जैसी जीन-कटिंग तकनीकों या लक्षित दवाओं के साथ, थकावट को कम कर सकता है और CAR T कोशिकाओं (और सामान्य रूप से, सभी ट्यूमर- टी कोशिकाओं से लड़ना) कैंसर से लड़ने की शक्ति।

दाना-फार्बर और एमआईटी और हार्वर्ड के ब्रॉड इंस्टीट्यूट के अध्ययन के वरिष्ठ लेखक सिगल कडोक, पीएचडी कहते हैं, "सीएआर टी कोशिकाओं और जीवित कोशिकाओं से बने अन्य उपचारों में कैंसर और अन्य बीमारियों की एक श्रृंखला के इलाज में काफी संभावनाएं हैं।" "हालांकि, उस क्षमता तक पहुंचने के लिए, क्षेत्र थकावट की समस्या से जूझ रहा था। इस अध्ययन में हमारे निष्कर्ष इसे संबोधित करने के नए, नैदानिक-कार्रवाई योग्य तरीकों का संकेत देते हैं।"

सीएआर (काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर) टी कोशिकाएं एक मरीज की हजारों प्रतिरक्षा प्रणाली टी कोशिकाओं को इकट्ठा करके और उन्हें जीन से लैस करके बनाई जाती हैं जो उन्हें कैंसर कोशिकाओं को पकड़ने और नष्ट करने में मदद करती हैं। संशोधित कोशिकाओं के लाखों में पुनरुत्पादित होने के बाद, उन्हें रोगी में वापस इंजेक्ट किया जाता है, जहां वे कैंसर कोशिकाओं पर हमला करते हैं।

कडोक कहते हैं, "समस्या यह है कि अधिकांश इंजीनियर टी कोशिकाएं, जैसे सीएआर टी कोशिकाएं, टकर आउट होती हैं।" "वे सक्रिय हो जाते हैं, जैसे हमारे शरीर में सामान्य टी कोशिकाएं संक्रमित या रोगग्रस्त कोशिका का सामना करती हैं, लेकिन वे जल्दी से बढ़ना बंद कर देते हैं और हमले पर जाने में विफल रहते हैं। हम और अन्य समूह यह समझना चाहते हैं कि क्यों: निर्धारक क्या हैं टी सेल थकावट का?"

वर्षों से अनुसंधान ने सुझाव दिया है कि थकावट (साथ ही सक्रियण और स्मृति जैसी सुविधाओं का अधिग्रहण) एक जीन या कुछ जीनों द्वारा नियंत्रित नहीं किया जाता है बल्कि कई जीनों के समन्वय से होता है जो एक साथ थकावट "कार्यक्रम" उत्पन्न करते हैं। कक्ष।

Kadoch और उनके सहयोगियों ने इन कार्यक्रमों के संभावित नियामकों के रूप में वर्षों पहले mSWI/SNF परिसरों पर ध्यान केंद्रित करना शुरू किया था। ये कॉम्प्लेक्स, कडोक प्रयोगशाला का फोकस, बड़ी आणविक मशीनें हैं जो पाठ की एक पंक्ति पर कर्सर की तरह जीनोम के साथ सरकती हैं। जहां वे रुकते हैं, वे डीएनए स्ट्रैंड खोल सकते हैं, उस क्षेत्र में जीन पर स्विच कर सकते हैं, और जहां वे डीएनए के बंद होने और उन जीनों को बंद करने के परिणामों से गायब हो जाते हैं।

इस तरह के कॉम्प्लेक्स उस तरह के मास्टर स्विच के रूप में योग्य होते हैं जो संभावित रूप से थकावट कार्यक्रम को नियंत्रित कर सकते हैं। कडोच और उनकी टीम ने टी सेल सक्रियण और थकावट के पूरे पाठ्यक्रम पर अपने पैटर्न को ट्रैक करने का फैसला किया: यह निर्धारित करने के लिए कि वे युद्ध के लिए तैयार टी कोशिकाओं के जीनोम पर कहां स्थित हैं और वे स्थिति कैसे थकावट सेट के रूप में बदलती हैं।

कडोच ने टिप्पणी की, "हमने माउस और मानव संदर्भों में, समय के साथ टी कोशिकाओं में इन परिसरों के कब्जे का सबसे व्यापक प्रोफाइलिंग किया।" "हमने पाया कि वे राज्य-विशिष्ट तरीके से घूमते हैं, जो यह सवाल उठाता है कि वे क्यों चलते हैं; वे कैसे जानते हैं कि प्रत्येक राज्य में कहाँ जाना है?"

उनके स्थान पर सबसे बड़ा प्रभाव, यह निकला, कुछ प्रतिलेखन कारक थे, प्रोटीन जीन के अत्यधिक विशिष्ट सेट को सक्रिय करने के लिए महत्वपूर्ण थे। कारक mSWI/SNF परिसरों का मार्गदर्शन करते हैं और उन्हें जीनोम पर सटीक साइटों तक ले जाते हैं।

"टी सेल सक्रियण और थकावट के प्रत्येक चरण में, ट्रांसक्रिप्शन कारकों का एक अलग नक्षत्र इन परिसरों को डीएनए पर विशिष्ट स्थानों पर मार्गदर्शन करने के लिए प्रकट होता है," कडोक कहते हैं।

जैसा कि यह प्रोफाइलिंग कार्य चल रहा था, एनवाईयू ग्रॉसमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन में सह-वरिष्ठ लेखक इयानिस आइफांटिस, पीएचडी और उनके सहयोगियों ने व्यवस्थित रूप से टी कोशिकाओं में जीन को बंद कर दिया था, यह देखने के लिए कि कौन सा चुप हो गया, धीमा हो गया या थकावट की प्रक्रिया को रोक दिया। "हमने वें पाया