अध्ययन से पता चलता है कि कैसे ठोस ट्यूमर में टी कोशिकाओं की चिकित्सा में सुधार किया जा सकता है

पेंसिल्वेनिया (एएनआई): पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय में पेरेलमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन के शोधकर्ता एक प्रीक्लिनिकल अध्ययन पर काम कर रहे हैं जो एक उपन्यास रणनीति पर केंद्रित है जो ट्यूमर पर हमला करने में टी कोशिकाओं की सहायता के लिए "एक-दो पंच" का उपयोग करता है"> ठोस ट्यूमर नेशनल एकेडमी ऑफ साइंसेज (पीएनएएस) की कार्यवाही में रिपोर्ट किए गए परिणामों ने प्रदर्शित किया कि सूजन से जुड़ी जीन गतिविधियों को प्रबंधित करने वाले दो नियामकों पर ध्यान केंद्रित करने से मॉडल में टी-सेल का विस्तार कम से कम दस गुना अधिक हो गया, जिससे एंटीट्यूमर बढ़ गया प्रतिरक्षा गतिविधि और स्थायित्व।

कार्ल एच. जून, एमडी, पेन में इम्यूनोथेरेपी में रिचर्ड डब्ल्यू. वैग प्रोफेसर और एब्रामसन कैंसर सेंटर में सेंटर फॉर सेल्युलर इम्यूनोथेरपीज़ (सीसीआई) के निदेशक द्वारा पेन मेडिसिन में सीएआर टी सेल थेरेपी का नेतृत्व किया गया था, जिनके काम के कारण पहली बार अनुमोदित किया गया था। 2017 में बी-सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए सीएआर टी सेल थेरेपी। तब से, व्यक्तिगत सेलुलर उपचारों ने रक्त कैंसर के उपचार में क्रांति ला दी है, लेकिन फेफड़े के कैंसर और स्तन कैंसर जैसे ठोस ट्यूमर के खिलाफ जिद्दी रूप से अप्रभावी रहे।

नए अध्ययन के वरिष्ठ लेखक जून ने कहा, "हम ट्यूमर वाले मरीजों के लिए सीएआर टी सेल थेरेपी को अनलॉक करना चाहते हैं"> ठोस ट्यूमर, जिसमें सबसे अधिक निदान कैंसर प्रकार शामिल हैं। "हमारे अध्ययन से पता चलता है कि प्रतिरक्षा भड़काऊ नियामक लक्ष्यीकरण एक अतिरिक्त मूल्य है टी सेल की क्षमता बढ़ाने के लिए जांच।"

ट्यूमर "> ठोस ट्यूमर में सीएआर टी सेल थेरेपी के लिए चुनौतियों में से एक एक घटना है जिसे टी सेल थकावट के रूप में जाना जाता है, जहां ट्यूमर कोशिकाओं के ठोस द्रव्यमान से लगातार एंटीजन एक्सपोजर टी कोशिकाओं को उस बिंदु तक घिसता है कि वे सक्षम नहीं हैं एक एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया माउंट करने के लिए इंजीनियरिंग पहले से ही सीएआर टी सेल थेरेपी के लिए रोगियों से टी कोशिकाओं को कम प्रभावी उत्पाद में समाप्त कर देता है क्योंकि टी कोशिकाएं पर्याप्त रूप से गुणा नहीं करती हैं या उनके कार्य को भी याद नहीं करती हैं।

पिछले अवलोकन संबंधी अध्ययनों ने टी सेल थकावट के प्रभावों को अप्रत्यक्ष रूप से दूर करने के लिए एक संभावित लक्ष्य के रूप में भड़काऊ नियामक रेग्नेज -1 पर संकेत दिया क्योंकि यह टी कोशिकाओं में बाधित होने पर हाइपरइन्फ्लेमेशन का कारण बन सकता है - उन्हें एक एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए पुनर्जीवित करना। मुख्य लेखक डेविड माई, स्कूल ऑफ इंजीनियरिंग एंड एप्लाइड साइंस में बायोइंजीनियरिंग स्नातक छात्र, और सह-संबंधित लेखक नील शेपर्ड, CCI T सेल इंजीनियरिंग लैब के प्रमुख DPhil सहित अनुसंधान दल ने अनुमान लगाया कि संबंधित, लेकिन स्वतंत्र लक्ष्यीकरण Roquin-1 रेगुलेटर एक ही समय में प्रतिक्रियाओं को और बढ़ा सकता है।

"इन दो नियामक जीनों में से प्रत्येक को टी सेल भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को प्रतिबंधित करने में फंसाया गया है, लेकिन हमने पाया कि उन्हें एक साथ बाधित करने से उन्हें व्यक्तिगत रूप से बाधित करने की तुलना में बहुत अधिक एंटीकैंसर प्रभाव पैदा हुए," माई ने कहा। "पिछले शोध पर निर्माण करके, हम ठोस ट्यूमर संदर्भ में आशाजनक प्रतीत होने वाली रणनीतियों के करीब आना शुरू कर रहे हैं।"

टीम ने दो अलग-अलग प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स के साथ स्वस्थ दाता टी कोशिकाओं में व्यक्तिगत रूप से और एक साथ Regnase-1 और Roquin-1 को बाहर निकालने के लिए CRISPR-Cas9 जीन संपादन का उपयोग किया, जिनकी वर्तमान में चरण I नैदानिक ​​परीक्षणों में जांच की जा रही है: मेसोथेलिन-लक्षित M5 CAR (मेसोकार) ) और NY-ESO-1-टारगेटिंग 8F TCR (NYESO TCR)। न तो इंजीनियर टी सेल उत्पाद CD19 को लक्षित करता है, अधिकांश अनुमोदित सीएआर टी सेल उपचारों द्वारा लक्षित एंटीजन, क्योंकि यह एंटीजन ट्यूमर "> ठोस ट्यूमर में मौजूद नहीं है।

सीआरआईएसपीआर संपादन के बाद, टी कोशिकाओं का विस्तार किया गया और ठोस ट्यूमर चूहों के मॉडल में संचार किया गया, जहां शोधकर्ताओं ने पाया कि डबल नॉकआउट ने रेग्नेस -1 को अक्षम करने की तुलना में कम से कम 10 गुना अधिक इंजीनियर टी कोशिकाओं का नेतृत्व किया, साथ ही एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा गतिविधि में वृद्धि हुई और इंजीनियर टी कोशिकाओं की दीर्घायु। कुछ चूहों में, यह लिम्फोसाइटों के अतिउत्पादन का भी कारण बना, जिससे विषाक्तता पैदा हुई।

"CRISPR, Regnase और Roquin जैसे लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को पूरी तरह से समाप्त करने के लिए एक उपयोगी उपकरण है, जिसके परिणामस्वरूप एक स्पष्ट फेनोटाइप है, हालांकि, इस कार्य को क्लिनिकल सेटिंग में अनुवाद करने के लिए विचार करने के लिए अन्य रणनीतियाँ हैं, जैसे कि सशर्त जीन विनियमन के रूप, "शेपर्ड ने कहा। "हम निश्चित रूप से एंटीट्यूमर पोटेंसी से प्रभावित हैं जो संयोजन में इन दो गैर-निरर्थक प्रोटीनों को बाहर निकालकर अप्रकाशित था। ठोस ट्यूमर अध्ययनों में, हम अक्सर सीएआर टी कोशिकाओं के सीमित विस्तार को देखते हैं, लेकिन अगर हम प्रत्येक बनाने में सक्षम हैं टी सेल अधिक शक्तिशाली, और उन्हें अधिक मात्रा में दोहराने के लिए, हम उम्मीद करते हैं कि टी सेल थेरेपी ट्यूमर पर हमला करने में बेहतर शॉट "> ठोस ट्यूमर।" (एएनआई)