प्रोटीन इम्यूनोथेरेपी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है अध्ययन से पता चला

लुसाने: ट्यूमर के खिलाफ रोगी की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली का उपयोग करके, इम्यूनोथेरेपी कैंसर के इलाज का एक अत्याधुनिक तरीका है। शरीर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को कैसे नियंत्रित करता है, इस बारे में हमारी बढ़ती समझ के परिणामस्वरूप कैंसर से लड़ने की हमारी क्षमता बदल गई है।

विज्ञान में प्रकाशित इस अध्ययन का नेतृत्व स्विस इंस्टीट्यूट फॉर एक्सपेरिमेंटल कैंसर रिसर्च (ISREC) के डगलस हानाहन के समूह और लुडविग इंस्टीट्यूट फॉर कैंसर रिसर्च की लॉज़ेन शाखा के साथ-साथ यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल ऑफ़ लॉज़ेन के सहयोगियों द्वारा किया गया था ( CHUV) और अन्य स्विस संस्थान। इस खोज ने ईपीएफएल उपोत्पाद ओपना बायो को भी जन्म दिया, जिसके कर्मचारी भी अनुसंधान में शामिल थे।

लेकिन सफलता दर के बावजूद, इम्यूनोथेरेपी में बार-बार एक जिद्दी बाधा का सामना करना पड़ा है: ट्यूमर कोशिकाएं अक्सर प्रतिरक्षा कोशिकाओं के "रडार" से बचती हैं जो उन्हें नष्ट करने की कोशिश करती हैं। यह बदले में उपचार प्रतिरोध की ओर जाता है, जो कई मामलों में उन तंत्रों की गहरी समझ से लाभान्वित होगा जो इसे रोकने में मदद कर सकते हैं।

ईपीएफएल के वैज्ञानिकों के नेतृत्व में एक नए अध्ययन ने अब एक प्रोटीन का खुलासा किया है जो ट्यूमर को प्रतिरक्षा विनाश से बचने में मदद करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। "नाजुक एक्स मानसिक मंदता प्रोटीन" (FMRP) नाम का प्रोटीन, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में जीन और कोशिकाओं के एक नेटवर्क को नियंत्रित करता है जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं से "छिपाने" की क्षमता में योगदान देता है। आम तौर पर, एफएमआरपी प्रोटीन अनुवाद और न्यूरॉन्स में एमआरएनए की स्थिरता को विनियमित करने में शामिल होता है। लेकिन शोधकर्ताओं ने पाया कि यह कैंसर के कई रूपों में असामान्य रूप से अप-विनियमित है।

लेकिन एफएमआरपी क्यों? यह विचार पिछले अध्ययनों से आया है जिसमें दिखाया गया है कि एफएमआरपी को स्वाभाविक रूप से ओवरएक्सप्रेस करने वाली कैंसर कोशिकाएं आक्रामक और मेटास्टैटिक हैं। अन्य अध्ययनों से पता चलता है कि अगर, इसके विपरीत, एफएमआरपी विकासशील न्यूरॉन्स में व्यक्त करने में विफल रहता है, तो यह संज्ञानात्मक दोष (इसलिए प्रोटीन के नाम का "मानसिक मंदता" हिस्सा) हो सकता है।

इस सबूत को ध्यान में रखते हुए, शोधकर्ताओं ने मानव ट्यूमर में एफएमआरपी की अभिव्यक्ति की जांच की। उन्होंने तब कैंसर के माउस मॉडल में इसके ट्यूमर को बढ़ावा देने वाले कार्यों का आकलन किया, और अंत में मानव कैंसर रोगियों के लिए पूर्वानुमान के साथ इसके संबंध का अध्ययन किया।

अध्ययन में डेटा एकत्र करने के कई चरण शामिल थे। सबसे पहले, वैज्ञानिकों ने मानव ट्यूमर से ऊतक पर एफएमआरपी के लिए प्रतिरक्षण किया। अधिकांश ट्यूमर ने सकारात्मक परीक्षण किया, जबकि इसी सामान्य ऊतक ने नहीं किया। इसका मतलब यह था कि FMRP कैंसर कोशिकाओं में विशेष रूप से और अत्यधिक अभिव्यक्त होता है।

टीम तब अपने शोध के मुख्य भाग पर चली गई, जो कि उन ट्यूमर में एफएमआरपी के कार्यात्मक महत्व को निर्धारित करना था-वे प्रोटीन व्यक्त करते हैं, लेकिन यह क्या करता है?

FMRP प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ जुड़ा हुआ है

इसका पता लगाने के लिए, वैज्ञानिकों ने तथाकथित "नॉकआउट" कैंसर कोशिकाओं की पंक्तियाँ विकसित कीं। नॉकआउट कोशिकाओं या जीवों को खोने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया जाता है - "नॉक आउट" - इसके कार्य के बारे में सुराग खोजने के लिए एक विशिष्ट जीन। अनिवार्य रूप से, कोशिकाओं की तुलना में नॉकआउट कोशिकाओं में जो भी परिवर्तन होता है, उसमें अभी भी जीन होता है - जिसे "जंगली-प्रकार" कहा जाता है - आमतौर पर लापता जीन का पता लगाया जा सकता है।

इस मामले में, वैज्ञानिकों ने प्रसिद्ध CRISPR-Cas9 जीन-संपादन तकनीक का इस्तेमाल जीन (FMR1 कहा जाता है) को बाहर निकालने के लिए किया, जो अग्न्याशय, बृहदान्त्र, स्तन और त्वचा मेलानोसाइट्स से उत्पन्न होने वाली माउस कैंसर कोशिकाओं में FMRP का उत्पादन करता है। इसके बाद उन्होंने एफएमआरपी-नॉकआउट कैंसर कोशिकाओं की तुलना उन कैंसर कोशिकाओं से की जिनमें अभी भी एफएमआर1 जीन था और इस प्रकार एफएमआरपी प्रोटीन व्यक्त किया।

शोधकर्ताओं ने एफएमआरपी-नॉकआउट कैंसर कोशिकाओं वाले ट्यूमर वाले चूहों और एफएमआरपी-जंगली प्रकार की कोशिकाओं वाले चूहों के बीच जीवित रहने की दर का मूल्यांकन किया, पहले चूहों में जिनकी प्रतिरक्षा प्रणाली से समझौता किया गया था। तुलना से समान जीवित रहने की दर का पता चला। उल्लेखनीय विपरीत, जब उन्होंने नॉकआउट ट्यूमर की तुलना ठीक से काम करने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ चूहों में बढ़ने वाले जंगली प्रकार के ट्यूमर से की, तो उन्होंने पाया कि एफएमआरपी के बिना ट्यूमर धीमी गति से बढ़ रहे थे, और जानवर लंबे समय तक जीवित रहे।

अध्ययन के इस हिस्से से पता चला कि एफएमआरपी ट्यूमर के विकास को उत्तेजित करने में शामिल नहीं है, बल्कि अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली (हमारी प्रतिरक्षा प्रणाली का हिस्सा जिसे हम टीकों के साथ "प्रशिक्षित" करते हैं) को फंसाते हैं।

अवलोकन से यह और पुष्टि हुई कि जंगली प्रकार के ट्यूमर में बहुत कम घुसपैठ करने वाले टी लिम्फोसाइट्स थे, जबकि नॉकआउट ट्यूमर अत्यधिक सूजन वाले थे। एफएमआरपी-नॉकआउट ट्यूमर से टी कोशिकाओं को कम करने से उन्हें और अधिक तेजी से बढ़ना शुरू हो गया और चूहों की जीवित रहने की दर कम हो गई, जिसका अर्थ है कि एफएमआरपी प्रतिरक्षा प्रणाली को विकसित करने वाले ट्यूमर में किसी तरह शामिल है।

FMRP वाले ट्यूमर प्रतिरक्षा कोशिकाओं से कैसे बचाव करते हैं

टीम नॉकआउट और जंगली प्रकार के ट्यूमर दोनों के आणविक अनुवांशिक प्रोफाइलिंग के साथ जारी रही। इसने पूरे जीनोम में जीन ट्रांसक्रिप्शन में महत्वपूर्ण अंतर प्रकट किया, यह सुझाव देते हुए कि एफएमआरपी कई जीनों के साथ इंटरैक्ट करता है। इसके अलावा, ट्यूमर ने कैंसर कोशिकाओं, मैक्रोफेज और टी कोशिकाओं की प्रचुरता में उल्लेखनीय अंतर दिखाया, जो आगे प्रतिरक्षा प्रणाली के मॉड्यूलेटिंग घटकों में एफएमआरपी की भूमिका को दर्शाता है।

अध्ययन के अगले चरण में विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से जुड़े विशिष्ट कारकों के उत्पादन को देखा गया - बचाव बनाम हमला। FMRP व्यक्त करने वाले ट्यूमर इंटरल्यूकिन -33 का उत्पादन करने के लिए पाए गए, एक प्रोटीन जो नियामक टी कोशिकाओं के उत्पादन को प्रेरित करता है, टी कोशिकाओं का एक विशेष उपसमूह जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को रोकता है। वे प्रोटीन एस का भी उत्पादन करते हैं, एक ग्लाइकोप्रोटीन जो ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देने के लिए जाना जाता है। अंत में, ट्यूमर एक्सोसोम - सेल ऑर्गेनेल का उत्पादन करते हैं जो मैक्रोफेज सेल के एक प्रकार के उत्पादन को ट्रिगर करने के लिए साबित हुए हैं जो आमतौर पर घाव भरने और ऊतक की मरम्मत में मदद करते हैं। सामूहिक रूप से, तीनों कारक इम्यूनोसप्रेसिव हैं और टी लिम्फोसाइटों के हमलों के खिलाफ ट्यूमर की बाधा में योगदान करते हैं।

इसके विपरीत, एफएमआरपी नॉकआउट ट्यूमर कोशिकाओं ने वास्तव में सभी तीन कारकों (इंटरल्यूकिन -33, प्रोटीन एस, और एक्सोसोम) को डाउनग्रेड किया, जबकि उन्होंने "सीसी मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 7" (सीसीएल 7) नामक एक अलग केमोकाइन को विनियमित किया, जो टी को भर्ती और सक्रिय करने में मदद करता है। कोशिकाओं। यह प्रक्रिया इम्यूनोस्टिम्युलेटरी (और इम्यूनोसप्रेसिव नहीं) मैक्रोफेज को प्रेरित करके आगे सहायता प्राप्त करती है। ये कोशिकाएं तीन अन्य प्रिनफ्लेमेटरी प्रोटीन का उत्पादन करती हैं जो टी कोशिकाओं की भर्ती में CCL7 के साथ काम करती हैं।

मानव रोगियों में इम्यूनोथेरेपी परिणामों की भविष्यवाणी करना

नैदानिक ​​​​संदर्भ में, सवाल यह है कि क्या एफएमआरपी के स्तर इम्यूनोथेरेपी से गुजरने वाले मरीजों के लिए पूर्वानुमान बनाने में मदद कर सकते हैं। विपरीत रूप से, FMR1 जीन के दोनों mRNA और FMRP प्रोटीन स्तर कैंसर रोगियों के सहवास में परिणामों की भविष्यवाणी करने के लिए अपर्याप्त थे।

इसे संबोधित करने के लिए, शोधकर्ताओं ने इस तथ्य पर निर्माण किया कि, सेल में, FMRP ऊपर और नीचे mRNA की स्थिरता को सीधे बांधकर नियंत्रित करता है। इसका मतलब यह है कि एफएमआरपी आरएनए स्तरों को बदल सकता है जिसे ट्रांसक्रिप्टोम डेटासेट में उठाया जा सकता है, जिसे इसकी कार्यात्मक गतिविधि को ट्रैक करने में मदद के लिए "जीन हस्ताक्षर" को परिभाषित करने के लिए एकत्र किया जा सकता है। दृष्टिकोण ने काम किया, वैज्ञानिकों को 156 जीनों के नेटवर्क के साथ एफएमआरपी की कैंसर नियामक गतिविधि के जीन हस्ताक्षर को ट्रैक करने की अनुमति दी।

FMRP कैंसर नेटवर्क एक्टिविटी सिग्नेचर FMRP के इम्यूनोसप्रेसिव प्रभावों के अनुरूप, कई मानव कैंसर में खराब अस्तित्व के लिए रोगसूचक साबित हुआ, और कुछ रोगियों में, यह इम्यूनोथेरेपी उपचारों की खराब प्रतिक्रियाओं से जुड़ा था।

काम से पता चलता है कि FMRP ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में जीन और कोशिकाओं के एक नेटवर्क को नियंत्रित करता है, जो सभी ट्यूमर को प्रतिरक्षा विनाश से बचने में मदद करते हैं।

डगलस हनाहन कहते हैं: "दशकों से ठोस ट्यूमर की जटिल सेलुलर संरचना का अध्ययन करने के बाद, मैं व्यक्तिगत रूप से हमारी खोज से चकित हूं कि एक सह-चुना हुआ न्यूरोनल नियामक प्रोटीन - एफएमआरपी - द्वारा हमले के खिलाफ एक बहुआयामी सुरक्षात्मक बाधा के गठन को ऑर्केस्ट्रेट कर सकता है। प्रतिरक्षा प्रणाली जो परिणामस्वरूप इम्यूनोथैरेपी के लाभ को सीमित करती है, जिससे FMRP को कैंसर के लिए एक नए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में प्रस्तुत किया जाता है।" (एएनआई)